降鈣素原檢測試劑什么情況下可以免于進行臨床試驗？

降鈣素原檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中的降鈣素原。降鈣素原檢測試劑已列入《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》，目錄中預期用途為用于檢測人體樣本中的降鈣素原（PCT）的含量，臨床上主要用于細菌感染性疾病的輔助診斷。申請人如申報降鈣素原檢測試劑用于細菌感染性疾病的輔助診斷用途，包括對不同程度細菌感染的輔助診斷，可按照免臨床的評價路徑進行申報。申請人如申報降鈣素原檢測試劑的其他預期用途，則不屬于免臨床目錄范圍，需開展臨床試驗以確認其聲稱的預期用途。

體外診斷試劑臨床試驗時關于樣本應注意什么問題

體外診斷試劑臨床試驗中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進行試驗時，應當同時關注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時間、樣本處理方式等技術內容的符合性。試驗試劑說明書中的聲稱應有臨床前研究支持，應同時關注試驗試劑說明書和對比試劑、復核試劑說明書的要求。

例如，核酸檢測試劑臨床試驗時應注意：樣本采集方法符合說明書要求；樣本保存時間應在聲稱的樣本有效期內；應采用臨床原始樣本進行臨床試驗，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本；應采用試驗試劑和對比試劑各自產品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液（如適用）；如產品說明書對提取的核酸純度和濃度等有要求，應滿足各自產品說明書的相關要求等。臨床試驗時關于樣本應注意什么問題

評估體外診斷試劑的檢出限（LoD）時，如果不同批次試劑的LoD結果不同，該怎么辦？

檢出限（LoD）是體外診斷試劑的重要性能指標，一般需采用三批試劑進行LoD研究，如果不同批次試劑的LoD結果不同（一般應無顯著差別），取最大值或更高值作為該試劑聲稱的LoD，以確保各批次試劑均符合聲稱。

體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗方案的注意哪些事項？

體外診斷試劑臨床試驗資料中應提交臨床試驗執行的方案及與之對應的同意開展臨床試驗的倫理委員會書面意見。

體外診斷試劑臨床試驗資料首次提交及補充資料簽章注意事項？

體外診斷試劑注冊臨床試驗資料中，由臨床試驗機構出具的所有文件均應由臨床機構蓋章，包括但不限于：臨床方案及其附件、臨床試驗報告及其附件，尤其應注意作為報告附件的說明書、簡歷、測序資料等應與報告作為同一份文件提交，并應有清晰的簽章，包括騎縫章。

臨床試驗補充資料同樣適用于以上要求，如針對發補意見需由臨床機構進行補充說明、補充臨床數據、修訂分報告內容等情況，同樣應由臨床機構蓋章確認。

體外診斷試劑包裝規格的變更申請，需要提交什么資料？

體外診斷試劑包裝規格發生變化，應詳細描述變更前后包裝規格的差異，根據具體差異，識別所有相關的潛在風險，并針對這些風險因素進行分析和驗證。例如（1）變更前后包裝規格的反應形式（如毒品類檢測產品）、反應膜條大?。ㄈ鏟CR擴增雜交法產品）存在差異，應提交變更后包裝規格的分析性能評估資料；（2）變更前后包裝規格的裝量和容器發生顯著變化，導致其蒸發、損耗等風險增加，應考慮產品的貨架有效期、使用穩定性及校準頻率等是否發生變化。

注冊申報過程中的新型冠狀病毒核酸檢測試劑應如何進行變異株檢出情況的評價？

為滿足疫情防控的需要，對于所有新型冠狀病毒核酸檢測試劑，企業均應持續關注病毒變異情況，并主動進行新型冠狀病毒變異株檢出情況的評價。將評價結果隨注冊資料一并提交（包括產品注冊、變更注冊和延續注冊）。對于已發補未補回的產品，企業亦應補充該資料。

根據產品檢測的基因位點、引物、探針的設計情況，及病毒的變異情況進行生物信息學分析。當發現變異株有可能影響產品檢測時，應采用包含相關變異序列的真實臨床變異株或人工合成樣本進行進一步的試驗驗證。采用人工合成樣本進行試驗驗證時，應對產品所有適用樣本類型，分別進行稀釋研究。研究應至少包含最低檢出限和精密度。研究方法請參考《2019新型冠狀病毒核酸檢測試劑注冊技術審評要點》。

如評價表明申報試劑對變異株會發生漏檢，建議修改產品設計，并重新進行產品評價。

何種情況下臨床試驗中對比方法檢測可以委托第三方機構/實驗室?

在體外診斷試劑的臨床試驗中，所有檢測試驗原則上應由承擔臨床試驗的機構完成。如果對比方法采用實驗室檢測參考方法，且這些方法并非臨床常規檢測技術，需要專門的設備儀器和試驗條件，大部分臨床試驗機構不具備相關檢測條件，則對于確無相關檢測條件的臨床試驗機構可將此部分試驗委托給專門的、具備相應檢測資質的實驗室進行檢測，由臨床試驗機構對檢測結果進行認可。例如核酸序列測定和GC-MS/MS試驗屬于上述情形。但是如果對比方法是臨床檢驗常規方法，如：一般病原體分離培養、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗）等，雖然試驗操作較為復雜，需要具備專門的實驗室條件和檢測技術，但仍應由臨床機構完成試驗，不宜委托第三方實驗室進行試驗。為了保證臨床試驗的質量可控性，應選擇有能力承擔相關試驗的臨床機構開展臨床試驗，在臨床試驗過程中應對相關試驗進行嚴格的標準化操作，并進行機構間和操作者間的一致性評價。

國家標準品、參考品發生何種更新，體外診斷試劑延續注冊時需要提供產品能夠符合國家標準品、參考品要求的產品檢驗報告？

根據中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）對體外診斷試劑國家標準品、參考品的管理，國家標準品、參考品的批號是由“品種編號（6位數字）+批號（6位數字）”組成，在中檢院官方網站對外公布，可查詢。國家標準品、參考品的更新包括“換批”與“換代”兩種情況，其區別在于：“換批”是為了保證國家標準品、參考品供應量而制備的新批次，國家標準品、參考品的設置、量值和性能接受標準均未發生變化，品種編號不變，僅批號發生變化；“換代”則表明國家標準品、參考品整體發生變化，其設置、量值或者性能接受標準均可能發生改變，品種編號和批號均發生變化。

若體外診斷試劑產品前次注冊時已提交符合國家標準品、參考品要求的檢驗報告并獲得批準，批準后若國家標準品、參考品發生“換代”更新，則注冊人在下一次延續注冊時應當提供產品能夠符合“換代”后國家標準品、參考品要求的檢驗報告。若國家標準品、參考品僅發生“換批”更新，則注冊人在下一次延續注冊時無需提交產品符合“換批”后國家標準品、參考品的檢驗報告，但應當在注冊申報資料中對延續注冊產品符合國家標準品、參考品的情況進行說明。

體外診斷試劑各項分析性能評估過程中是否可對樣本進行多次重復使用？

體外診斷試劑分析性能包括準確度、精密度、檢出限和特異性等多項內容，需根據各項性能的具體要求，納入不同來源、型別、濃度及其他特征的樣本，以充分評價產品的各項性能，所以各項分析性能的評估過程中應盡量避免樣本的重復使用。